吴讷三岁时丧母，由祖母抚养。六岁时，又由继母陈氏抚养。吴讷的父亲吴遵任沅陵主簿，因事被押解至京师。吴讷上书请求代父受过。事情没有真相大白，而父亲已经去世，吴讷护送父亲的棺材归乡，祖母、继母相继去世。吴讷愈加努力学习。起授江阴、崇明二县县学司训，吴讷没有上任。

永乐年间，得到昆山县令的推荐，以善医推荐至南京。明仁宗监国，闻其名，命教功臣子弟。明成祖召对称旨，令日侍宫廷，以备顾问。

洪熙元年（1425），侍讲学士沈度推荐吴讷经明行修，授监察御史。

宣德初年，出按浙江，以振风纪、植纲常为务。时军犯逃者，往往令家人妄诉，逮系至千人。吴讷请求严禁，即使冤枉不得越级告发。得到采纳。巡按贵州，恩威并行，蛮人畏服。吴讷被其他人代替回京，部民上京请求留任。没有得到允许。