嘉靖四十四年十月十一日（1565年11月3日），吕调阳升任右春坊右谕德兼翰林院侍读，管理诰敕。

隆庆元年四月八日（1567年5月16日），明穆宗命吕调阳充任经筵官，日侍讲读。五月十七日（6月23日），吕调阳升任南京国子祭酒。九月一日（10月2日），吕调阳改任国子祭酒。在任时，重视道德教育，抛弃传统的注入式，代之以启发式，并以身作则。十一月二十七日（12月27日），吕调阳升任南京礼部右侍郎。

隆庆二年七月十日（1568年8月2日），明穆宗荫吕调阳之子吕兴周为国子生。九月十四日（10月4日），吕调阳改任礼部右侍郎。十二月二日（12月19日），明穆宗命吕调阳以吏部左侍郎兼翰林学士，充任《明世宗实录》副总裁。

隆庆三年二月十日（1569年2月25日），明穆宗派遣吕调阳到景惠殿祭奠三皇。二月十一日（2月26日），吕调阳在接受对京官的考察中，因称职被继续留用。四月七日（4月22日），明穆宗命吕调阳充任经筵讲官。五月二十七日（6月11日），吕调阳改任吏部右侍郎，仍然充任经筵讲官。八月二十五日（10月5日），明穆宗命吕调阳充任日讲官。九月二十日（10月29日），明穆宗检阅军队，命吕调阳和杜继宗守卫京城九门、皇城五门。

隆庆四年四月二十三日（1570年5月27日），吕调阳升任吏部左侍郎，掌詹事府事。

隆庆五年二月七日（1571年3月2日），吕调阳作为张居正的副职，充任会试副主考。三月十四日（4月7日），明穆宗命吕调阳担任廷试读卷官。五月十四日（6月6日），明穆宗以吕调阳三年考满，赏赐钞锭羊酒。六月二十四日（7月15日），吕调阳奉命教习庶吉士。

隆庆六年四月十七日（1572年5月28日），吕调阳升任礼部尚书兼翰林院学士。

隆庆六年六月十日（1572年7月19日），朱翊钧即位，是为明神宗。六月二十八日（8月6日），受张居正的举荐，吕调阳进文渊阁大学士，入内阁参预机务。七月十日（8月17日），吕调阳请求罢免自己，明神宗不允。八月四日（9月10日），明神宗加吕调阳为太子少保，进武英殿大学士，并派遣吕调阳祭奠孔子。八月六日（9月12日），吕调阳和张居正推辞任命，明神宗不允。十二月三日（1573年1月6日），明神宗亲书大字“枢机克慎”赐予吕调阳。

万历元年正月十日（1573年2月11日），明神宗命吕调阳同知经筵。二月三日（3月6日），以经筵礼成，吕调阳与张居正上表称贺。二月五日（3月8日），明神宗派遣吕调阳祭奠孔子。八月九日（9月4日），明神宗派遣吕调阳祭奠孔子。十一月十二日（12月5日），吕调阳推辞太子太保的任命，明神宗不允。

万历二年二月三日（1574年2月23日），明神宗祭奠孔子，派遣吕调阳行礼。二月七日（2月27日），明神宗命吕调阳充任会试考官。三月二十日（4月11日），明神宗命吕调阳充任殿试读卷官。三月二十六日（4月17日），明神宗亲书大字“同心夹辅”赐予吕调阳。七月十四日（7月31日），明神宗以《明穆宗实录》成，加吕调阳为少保，并给予应得诰命。

万历三年二月三日（1575年3月14日），吕调阳经过考察请求致仕，明神宗不允。十月二十二日（11月23日），明神宗命吕调阳等人分献夜明、星辰、风云、雷雨四坛。

万历四年四月二日（1576年4月30日），吕调阳请求致仕，明神宗不允。四月五日（5月3日），吕调阳以年老请求退休，明神宗不允。十月十五日（11月5日），明神宗晋升吕调阳为太子太傅、吏部尚书，并给予诰命，荫一子为中书舍人。

万历五年三月十日（1577年3月28日），吕调阳以子吕兴周参加廷试，请求回避读卷，明神宗不允。八月二十一日（9月3日），《明神宗实录》修成，吕调阳被加官少傅，兼支大学士俸。闰八月二十六日（10月7日），吕调阳以病请求退休，明神宗不允。九月二十六日（11月5日），张居正父亲去世的消息传出，张居正想回家守孝，吕调阳和张四维用杨溥、金幼孜、李贤夺情起复的旧例，乞求张居正留下。九月二十九日（11月8日），吕调阳再次请求退休，明神宗不允。十月二日（11月11日），吕调阳又一次请求退休，明神宗不允。十一月四日（12月12日），大祀天于圜丘，明神宗命吕调阳等人分献各坛。十一月八日（12月16日），吕调阳乞求致仕，明神宗不允。

万历六年二月二日（1578年3月9日），明神宗派遣吕调阳行纳吉、纳徵、告期礼，并赏赐银币。二月二十八日（4月4日），吕调阳主持明神宗婚礼，晋建极殿大学士。四月十一日（5月17日），吕调阳请求致仕，明神宗不允，并派遣御医蔡文亨查看病情。五月十日（6月14日），吕调阳再次上疏请求致仕，明神宗不允。七月六日（8月8日），吕调阳第三次请求致仕，明神宗让吕调阳回家乡调理，病好后出来办事，并赏赐白金一百两、纻丝、织金、斗牛衣。

万历七年二月二十一日（1579年3月17日），吕调阳告老还乡，明神宗派遣车马护送他回到家乡。十二月二十八日（1580年1月14日），吕调阳忽然发病，牙关紧闭，口不能开。万历八年正月一日（1580年1月16日），吕调阳去世，享年六十五岁（《行状》误作六十四岁），赠太保，赐谥号“文简”。三月六日（3月20日），明神宗按惯例对吕调阳赐祭葬。

万历二十三年四月二十日（1595年5月28日），明神宗对吕调阳之妻张氏赐祭葬。

万历年间，吕调阳向张居正建议，要求立即改革赋役，兴利除弊，并且推荐了“一条鞭法”，拉开了经济改革序幕。“一条鞭法”，就是将繁锁的赋税统一化，减少了赋税的征收，在一定程度上规避了富户逃避税款的行为。但是一直以来，朝廷中对此争论不休，各陈利，以致履行屋止，从来没有正式统一的律法颁布，但是经过吕调阳的这次提议，张居正坚定了颁布律法的信心，从而使一条鞭法稳定实施。

吕调阳学识渊博，注重教育，他先后出任南北两京国子监祭酒，为人师的他，不忘师德的传承（吕调阳曾从师于国子监祭酒、阳明学派“永康学”的代表人物程文德），以永康之学教授诸生。他在任时，重视道德教育，抛弃传统的注入式，代之以启发式，并以身作则，他的学生遍布皇族公卿，包括隆庆皇帝明穆宗。

吕大器在辅助张居正掌理国家大政期间，参与了《穆宗实录》和《世宗实录》等史书修纂，还与张居正合作编撰了帝王儿童教科书《帝鉴图说》。《帝鉴图说》讲述了历代帝王的励精图治之举，也深刻剖析了历代帝王的倒行逆施之祸，再辅之以妙趣横生的手绘插图，以深入浅出的方式讲述需学要义和治国理念，希望明穆宗和明神宗能够效仿历代圣贤帝王励精图治，做一个人人可敬的圣君。从这本书中也可以窥见吕调阳“致君饶舜”和匡扶社稷的教育、治学思想。

明穆宗朱载坖：卿老成清慎。（《明穆宗实录》引）

海瑞：谅公以公道自持，必不以私徇太岳；想太岳亦以公道自守，必不以私干公道也。惟公亮之！（《与吕调阳书》）

潘晟等礼部官员：本官性行端谨，学问纯明，讲帏多启沃之功，密勿有经济之助。（《明神宗实录》引）

吴国伦：①公生平深沈简谅，内辨而色温，于人不轻喜怒，事不轻可否，而人亦无所用其间以尝之。论学本伦理，立朝重名节，诗若文古雅廓宏，不涉蹊径。性尤喜澹泊，虽被蟒玉，未尝去澣衣。又门无私谒，虽故人邑子，不得妄陈一辞。（《光禄大夫柱国建极殿大学士少傅兼太子太傅吏部尚书赠太保谥文简豫所吕公调阳行状》）②恭谂相公阁下，以断断休休之度，佐巍巍荡荡之朝。经纶克迈前修，进退尤关世教。宠方隆而戒满，年未至而辞荣。十疏陈情，九重敛色。诏赐安车就第，甫伸休沭之期；风髙解组出都，旋被征还之命。光延楚粤，道重韦疏。悬舆暂息里门，俟驾再趋帷幄。况绿野之堂新辟，父老望尘；而赤松之志少酬，山川増价。伊予小子，窃拜下风。栗里流欢，香山虚社。（《粤西诗载粤西文载粤西丛载》引）

张居正：①公质行多长厚，余独心服。其在政府，断断乎有古大臣之风。（《太保吕文简公墓志铭》）②公为人外温而心辨，中毅而貌和。于事呐呐，不轻为可否；于人恂恂，不茍为异同。（《三鱼堂賸言》引）

王启元：而西粤之先，以宏才翼世庙，不有蒋文定乎？以雅望佐穆宗，不有吕文简乎？（《重修柳州儒学碑记》）

陆陇其：盖吕公之为人，亦非中正之道也。（《三鱼堂賸言》）

迈柱等：同张居正辅政，文章德业，备极荣遇。（《湖广通志》）

金鉷等：事父母极孝，居丧哀毁骨立，亲昵罕见其面。立朝重名义，门无私谒。（《广西通志》）

相传明朝万历年间，吕调阳被召进京，拜了内阁大臣。第二年，恰逢湖北、江西一带干旱，庄稼颗粒无收。可官府照例向农民要钱要粮，百姓叫苦连天，不少乡民实在走投无路，纷纷外出逃荒要饭。有几个吕调阳的本家逃荒要饭要到了京城，向吕调阳哭诉民生的艰难。当时，靠近湖北大冶一带的江西地面，同样灾荒连连。为了替家乡父老减轻负担，吕调阳同一个江西同僚商量，暗中用蜂蜜在皇帝去茅房的路上写了几个大字：“江西无夏税，湖北无麦粮”。果然，皇帝如厕路上，见很多蚂蚁虫子爬在路上排成一行文字感到惊奇，不觉脱口念道：“江西无夏税，湖北无麦粮”，随驾在侧的吕相爷和那位江西同僚这时连忙上前，跪拜万岁：“金口玉言，谢主隆恩”。自此，江西和湖北两省便免纳了夏粮和税款。

吕调阳为人为官公私分明，即便是自己的顶头上司来托关系徇私情也不为所动。有一次，当朝首辅张居正的儿子参加会试，想从主考官吕调阳那里走后门，让吕调阳帮“照顾照顾”。恰好这事被海瑞知道，便写了一封信给吕调阳，让他以公道自持，莫要帮张居正徇私舞弊。本就清正廉洁的吕调阳，看到海瑞的信，自然心领神会。最后张居正的儿子没有得到特殊“照顾”而黯然落榜。

吕调阳性格温厚，办事公道，从不拉帮结派。在首辅张居正回家安葬父亲期间，内阁中有人认为作为次辅的吕调阳可以顺理成章当上首辅，甚至已有人到吕调阳处贺喜。然而，吕调阳却向明神宗上书，说张居正肩负先帝托孤重任，无论如何都要留任。他引用先朝杨溥等旧例，请求明神宗让张居正坚守岗位。吕调阳为国家办事，始终保持一身正气，有成绩从不炫耀，也不愿意听别人对他歌功颂德。

吕调阳与张居正合编有《帝鉴图说》，撰有《佛塔寺碑》《全州建库楼记》《勘定古田序》《奉国中尉约畲墓志铭》等碑。

吕调阳墓位于广西省桂林市中山北路桂林大米厂后的狮子岭。墓园呈长方形，墓坐西朝东，东西纵长32米，南北横宽60米，背倚狮子岭，面对漓江与尧山隔江相望，墓园内的神道居中，由前到后对列着坐狮、麒麟、狻猊、伏虎、立马和翁仲等七对石像生仪仗，墓园内原建有围墙、陵门、享堂，未见神道碑，其石作的雕刻风格与靖江王墓接近，其规模布局与王府的将军墓相似。

吴国伦《光禄大夫柱国建极殿大学士少傅兼太子太傅吏部尚书赠太保谥文简豫所吕公调阳行状》（《国朝献徵录·卷十七》引）

张居正《太保吕文简公墓志铭》（吕调阳墓出土）

2010年电视剧《万历首辅张居正》：王志饰演吕调阳。